一、源水
源水是进入设施的水，起始水源水的化学和微生物属性是确定预处理设计的基础和重要因素，以去除或减少杂质，以满足成品水的规格。水源水应符合全球不同机构制定的饮用水（即饮用水）标准。温度的季节性变化、菌群的生长和消毒剂残留水平也可能引起源水中微生物含量的波动。监测应该足够频繁，以覆盖这些变化。水源的特性应该指导水系统的设计。根据初始水质和最终产品所需的规格，系统配置可能会有所不同。
二、生物膜
生物膜由于其弹性、污染潜力以及难以检测和去除而成为制药用水系统的主要风险。制药用水系统必须保持极高的纯度标准，而生物膜对这种完整性构成严重威胁。生物膜是包裹在细胞外聚合物质（EPS）基质中的表面相关微生物细胞的集合。它可以作为一个群体（单一物种）或社区（多物种）存在。换句话说，生物膜是有生命的，具有复杂的结构，这种结构既能保护它们，又能让它们生长。它也可以定义为，生物膜是收集在一个表面上的有机和无机、活的和死的物质的集合。它可以是一个完整的薄膜，或者在水系统中更常见的是管道表面的小补丁。饮用水管网中的生物膜可能会导致广泛的水质和操作问题。生物膜可能导致分配系统消毒剂残留物的损失、细菌水平的增加、溶解氧的减少、味道和气味的变化、铁或硫酸盐还原细菌引起的红水或黑水问题、微生物影响的腐蚀、水力粗糙度和材料寿命的缩短。制药用水系统中低水平的营养物质可能使环境容易形成生物膜。总的来说，系统的设计、管道的施工材料、管道的直径和弯道、流量以及系统的维护都对生物膜的控制起作用。
三、设计、运作及维修时应考虑的事项
生产现场应在水的产生和维护方面保持一定水平的专业知识。应制定具体的水培训计划来支持这一点。应安排由多学科水专家组成的小组定期进行审查，以便讨论和审查任何计划的水变化或问题。至少以下部门（设施、质量控制、微生物、制造）的主题专家（SME）应该是多学科团队的一部分。
为了获得最佳性能，水生成系统（纯化或WFI）的设计和运行应基于对每个站点独特的饮用水供应的综合给水分析。一个全面的和结构良好的风险评估应该作为确定系统设计、操作策略、抽样计划和预防性维护计划的基础。
当纯化水生成系统需要反渗透过程时，应满足RO给水的最大允许参数。应选择合适的反渗透膜和型号，与清洁和消毒药剂相适应。例如，用于生产药典用水的反渗透装置应使用药物级，松散包装或全贴合元件，这些元件是用薄膜复合设计螺旋缠绕的。膜的选择可以是聚砜支撑基质上的聚砜。
对次氯酸钠预处理的要求将取决于提供给现场的饮用水的质量。生产场所必须了解水中存在的氯含量，以便确定是否需要进行预处理。次氯酸钠预处理的目的是确保水中有足够的氯来控制微生物。任何额外的氯注入应充分控制和监测，并中和，因为氯可能影响反渗透膜。
在水系统中，多介质过滤器执行从饮用水中去除淤泥和颗粒物质的基本功能。需要对多介质过滤器进行反冲洗，以重新划分多介质过滤器的层，并对过滤器进行维护，并应在可能的情况下自动控制。过滤器的反冲洗也有助于维持水系统的微生物控制。
对有机清除剂的要求将取决于提供给现场的饮用水的质量。工地必须了解水中有机物的含量，以便确定是否需要有机清除剂。有机清除剂的目的是通过去除水中天然存在的有机物来保护下游的反渗透（RO）和连续电去离子（CEDI）膜免受有机污染。有机清除剂需要再生，以去除水中过滤的有机物，以保持树脂的完整性，并应在可能的情况下自动控制。
软水器的目的是去除水中的钙和镁，以防止下游RO和CDI膜结垢。软化器的再生需要去除水中过滤的矿物质，以保持树脂的完整性，并应在可能的情况下自动控制。碳过滤器的目的是去除水中的氯和其他有机污染物，因为这些污染物可能对下游的RO和CDI膜有害，因此碳过滤器的存在改善了水系统的性能。站点必须了解氯和其他有机物的水平，并根据给水特性确定所需的碳过滤器的数量。
需要在反渗透装置的上游使用适当的过滤器进行初步过滤，以过滤水中存在的任何颗粒，从而保护反渗透装置。现场必须了解颗粒的大小和水平，并根据给水特性确定预过滤要求。根据给水特性，生产场所必须确定是否需要对反渗透装置上游进行初步紫外线消毒，以帮助控制微生物和TOC。
反渗透装置通过将水通过半透膜，去除水中溶解的固体、有机物、热原和微生物等污染物，从而实现水净化的基本功能。根据给水特性和所需水的质量，站点必须了解并确定是否需要单道或双道RO单元。双通道反渗透是首选，以帮助加强微生物控制。注意事项：在反渗透（RO）后，将总有机碳（TOC）水平保持在20 ppb以下的系统显示出优越的微生物控制能力。
水系统中对除气器的要求将取决于提供给现场的饮用水的质量。必须了解水中二氧化碳的含量，以便确定是否需要除气器。脱气装置的目的是去除二氧化碳的渗透，从而提高CDI装置的性能。CDI装置的目的是去除溶解离子，生产高质量的水。从CDI输出的水的质量应自动监测。如果水不符合本手册规定的质量要求，则应将其排干，直到可以进行干预以解决问题。
对于环境系统后CDI过滤，0.1μM的过滤器可以帮助去除水中残留的微生物。必须验证它们是否适合其预期的应用、使用期限和使用过程，包括流量。要更改滤波器的频率应基于系统验证期间生成的数据。
最后的紫外线消毒是为了控制微生物。应该策略性地设计紫外线，以获得微生物和TOC减少。如果仅用于TOC降低，则应选择合适的波长并使用。紫外线灯必须妥善保养才能正常工作。灯泡周围的玻璃套必须保持清洁，否则会降低效率。在多灯泡装置中，必须有一个系统来确定每个灯泡是否正常工作。
需要用不锈钢制成的水箱来储存纯化水和WFI。应通过报警装置检测故障。储罐的内表面应光滑。应该能够在循环回路回路上使用喷淋球喷射罐顶空间，并且已经进行了覆盖测试，使用加热的夹套/绝缘罐，这将有助于控制腐蚀和生物膜的形成。排气过滤器应该安装在储罐上容易接近的位置，并且应该进行完整性测试。
对于现有的传统系统，应该用零死角隔膜阀取代传统的隔膜阀，对于新设计或修复/改造的系统，应该使用零死角阀。阀门应该有光滑的内部表面。阀门安装应促进重力排水。(注：球阀不被认为是卫生级阀门，因为当阀门关闭时，阀门的中心可能有水在里面。这是一个死水，可以容纳微生物，并为生物膜提供起点)。
分配系统的配置应该允许水通过再循环在管道中连续流动。应尽可能避免使用无再循环、死角或单向系统或系统段。应该有适当的倾斜，以避免水停滞。水系统中不应有螺纹配件。所有管道接头必须使用卫生配件或对焊。不锈钢管道和管道比塑料更适合作为建筑材料。
虽然这个话题仍有争议，但业界普遍认为湍流往往会抑制生物膜的形成或降低生物膜将细菌释放到水中的可能性。因此，泵和系统的设计应该能够达到并保持完全的湍流状态。记录和监测这些湍流条件是至关重要的，根据EU附件1，应在确认过程中确定流量并进行常规监测。
如果使用冗余组件，如泵或过滤器，则应配置、使用和维护以避免系统受到微生物污染。热交换器的构造应防止传热介质泄漏到制药用水中，对于可能无法防止泄漏的热交换器设计，应采用检测泄漏的方法（监测压差）。在不使用时，热交换器不应排出冷却水。在设计时还应考虑热交换器的可清洁性。泵也应该采用卫生密封设计，防止水被污染。推荐使用双板管式换热器。
水系统中的微生物控制是通过消毒实现的。系统应通过热或化学方法进行常规消毒。系统消毒的热方法包括定期或连续循环热水和蒸汽的使用。热消毒最常用的温度为65°-80°C。当注意这种自消毒温度的均匀性和分布时，在分配系统的最冷位置连续再循环水至少65°C（欧盟附件1建议通过蒸馏产生的恒定循环温度高于70°C）也已有效地用于不锈钢分配系统。频率应根据整体系统设计和验证来确定，并应得到系统微生物监测结果的支持，以防止生物膜的形成。消毒处理的常规频率应以这样一种方式确定，即系统在微生物控制状态下运行，并且不定期超过警报和行动水平。热系统（自消毒）不太容易使微生物存活、附着和增殖。
化学卫生处理的验证应证明整个系统有足够的化学浓度，暴露于所有湿润的表面，包括使用点阀的阀体，并在处理完成时从系统中完全去除消毒剂。应包括总有机碳（TOC）和电导率的连续监测。这将比周期性采样更好地指示系统的整体性能。放置工具的理由应以风险为基础。过程控制（PC）和质量控制（QC）取样都是稳健监控策略的重要组成部分。PC采样提供了对系统整体健康状况的关键洞察，并作为调查偏差和确定根本原因的关键工具。有效的趋势分析，加上趋势数据的及时讨论和沟通，对于前瞻性系统管理至关重要。
软管和阀门加长器应列入定期消毒和预防性维护计划。软管和阀门加长器每次使用后应完全排水和干燥，并垂直存放，以避免微生物增殖和生物膜的形成。冲洗会剪掉生长在阀门和水路表面上的脆弱的生物膜结构。冲洗不仅应在取样和用水用于生产过程之前进行，而且还应以规定的频率对不使用或不经常使用的使用点端口进行冲洗（例如，在停止服务、维护、修理或设施关闭期间）。根据USP的规定，阀门完全开启冲洗至少30秒，通常会提供足够的剪切力，以充分去除任何脆弱的生物膜结构，但由于每个系统都是独一无二的，因此需要验证冲洗时间或冲洗量。
应该对供水系统进行例行检查，以发现泄漏或故障。泄漏处应及时修补，防止外源污染进入。原料药用水的外源性微生物污染有许多可能的来源。应注意取样、检测、系统设计和维护，以尽量减少外源微生物污染。阀门开启顺序是防止系统外源污染的另一个关键因素。适当的中断恢复/恢复服务程序和适当的变更控制过程和实践。通常是疏忽导致微生物问题和系统故障。
从微生物控制的角度来看，维持制药水系统控制状态的最关键方面之一是有一个强大的预防性维护（PM）程序。
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