对设备进行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段,清洁验证的目的就是为了保证按既定规程清洁后设备中残留物的量不影响下个(批)产品的疗效、质量和安全性。
一、非无菌原料药设备清洁种类及用途
非无菌原料药设备清洁一般分两种,批次间清洁和彻底清洁。批次间清洁是同一产品连续生产在每批结束后对设备的清洁,适用于产品自身容易降解的产品或有微生物要求的产品所用设备的清洁,防止降解物或微生物残留到下批中,若原料药本身不存在降解或微生物要求,批次间的清洁是没有必要的,最多也只是将上批残留的明显料迹去除即可。
彻底清洁是适用于换产品时的设备清洁,以防止不同产品间的交叉污染,另外当同一产品连续生产一段时间后为了防止降解物或微生物的畜积对下一批产品的污染时也应进行彻底清洁,连续生产多少批或多长时间进行一次彻底的清洁需要根据产品的特性评估确定。
二、非无菌原料药设备清洁方法的建立
无论是批次间清洁还是彻底清洁,都应建立适宜的清洁方法,清洁方法必须与每个设备的具体特性及实际操作相结合,保证产品接触的所有设备表面得到清洁,包括物料通过的管道及辅助设备,清洁方法必须有很强的可操作性,并且应把清洁剂名称、用量、清洁工具以及设备的拆装顺序都写清楚,必要的时候应将检查点及注意事项都写上,通常批次间清洁方法要简单一些,无特殊要求的话不需要拆卸设备。
三、非无菌原料药设备清洁溶剂的选择
原料药设备的清洁剂大多用的是工艺用溶剂,很少用其它的清洁剂,在选择清洁溶剂时,遵从对被清洁产品溶解性大的、毒性小的,价格便宜的,最好是下个(批)产品工艺中用到的溶剂,否则要评估或验证清洁溶剂对下个产品的影响。
四、非无菌原料药设备清洁程度及限度要求
对于原料药设备批次间的清洁,一般要求目测无可见异物即可,若有微生物要求的产品应是目测干燥无可见异物,若无其它特殊的要求,批次间清洁方法是不需要验证的。
对于原料药设备彻底清洁,最基本的要求就是目测干燥无可见异物,通常是需要确定残留物及其限度的。对于一个原料药的生产设备,残留物可能有很多种,包括活性药物成分(即原料药本身),溶剂或工艺介质、起始物料及其杂质、中间产物等,工厂要根据每个产品工艺情况,评估出对下一个产品质量影响最大的残留物来制定限度,如选择最难溶解的、活性最强的组分、毒性最强的组分或最难清洁的物质等。对于非高活性、高致敏性的药品清洁验证合格标准将残留物做为一个未知杂质只要在下产品中的残留不大于0.1%即可,反之,就应根据残留物的生物活性或毒性数据去计算或用10ppm;若有微生物限度按设备所在的洁净区级别所要求的设备表面微生物限度控制即可;所用清洁溶剂若在下个产品中没有用到的溶剂应该做清洁剂的残留,限度按国际API溶残要求标准定或不能检出。
五、非无菌原料药清洁验证的取样及检测
验证实施前要在验证方案中首先确定取样计划、取样工具、取样溶剂和取样位置。特别要关注最难清洁部位的取样,如密封圈管道连接处,压力、流速迅速变化的部位,岔管处、管径由小变大处,容易吸附残留物的部位,内表不光滑处等都视为较难清洁部位或清洁剂不易接触到的死角,应视进行取样:取样人员应经过专门培训合格,取样完成后要有预防取样溶剂对设备污染的措施:样品应尽快送实验室按验证的检验方法进行检测,及时记录数据。
取样方法最常用的有两种,棉签法和淋洗法,棉签法通常用棉签或纱布,它的优点是直观、有效地对难清洁区进行清洁和评估。淋洗法取样直接用采样瓶收集最后一次清洁溶剂或淋洗表面水,对于一个设备清洁验证来说,两种取样方式同时进行可更全面的评估清洁效果,并且取样方法的回收率应经过验证,确认其有效性和重现性。
样品的检测方法选择根据残留物的特性和已定的限度要求确定,通常多用HPLC法,TOC法、紫外法、pH值、电导率等方法对设备中残留物进行检测。若为法定标准则不需进行验证,其他方法需进行验证
六、非无菌原料药设备清洁有效期确定
不是所有设备清洁后都应有有效期,对于非无菌原料药的设备,清洁后按洁净设备规定的保存条件下保存,通常在使用前进行检查,目测若无明显的再次污染,可不用再清洁,对于有微生物要求的产品用设备,通过评估和验证确定清洁设备的有效期。
七、清洁方法的再验证
对于非无菌原料生产设备的清洁方法再验证,当清洁剂或清洁方法有重要变更时:生产了新的产品,残留物有更难清洁的或具有相对毒性(危害)更大时:设备本身有重大变更时都应对其进行再验证,反之只要定期(如2~3年)对设备的清洁方法做个监测(在一两个点取样按原验证方案中规定的方法及限度进行检测和判定)即可。只要结果符合要求,说明清洁方法是有效的。
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