一、肺炎疫苗简介
目前普遍应用的预防肺炎球菌疾病的疫苗主要有两类,肺炎多糖疫苗和肺炎多糖结合疫苗。
1)肺炎多糖疫苗
肺炎多糖疫苗即23价肺炎球菌多糖疫苗,包括23个不同血清型的肺炎球菌,90%的肺炎是由以上病原菌引起,因此23价肺炎球菌多糖疫苗是国内外健康成人普遍使用的肺炎疫苗。但由于2岁以下婴幼儿免疫功能发育尚不完善,该疫苗不适用于2岁以下的婴幼儿。
2)肺炎多糖结合疫苗
肺炎多糖结合疫苗是采用蛋白结合技术,将疫苗中的每种多糖通过共价键的方式与白喉类毒素蛋白结合到一起形成的疫苗。由于荚膜多糖抗原和蛋白的结合改变了免疫反应的性质,能够激活婴幼儿的免疫反应,因此可用于2岁以下的婴幼儿的预防。
二、肺炎疫苗生产工艺流程
肺炎疫苗属于细菌型疫苗,其生产工艺总体上分为原液生产阶段和制剂生产阶段,其中原液生产阶段需经过菌种复苏、发酵、粗纯、精纯等工序,结合疫苗还需与白喉类毒素结合,得到的半成品再进行制剂生产;制剂生产阶段则需将半成品稀释配制至工艺所需浓度,除菌过滤后进行无菌灌装,最终得到肺炎疫苗成品。
1)肺炎疫苗生产工艺简述
根据产品的价型,将不同血清型的肺炎球菌分别开启、复苏,一定时间后接种于发酵罐中培养,培养至工艺所需浓度后收获,并在发酵罐中杀菌灭活。收获物通过高速离心去除菌体,得到上清液,上清液再经沉淀、离心、超滤、层析、冻干等工序,去除其它杂质,得到各型别的单型多糖。各型别的单型多糖再根据产品工艺要求,分别进行称量、混合,需要结合蛋白的与白喉类毒索进行衍生、活化,制得肺炎疫苗半成品。整个过程菌种复苏、纯化、结合等工序需在C级环境下进行,发酵工序由于采用密闭化设备,其背景环境D级即可。
半成品需在制剂车间进行溶解、稀释,并配制至生产工艺所需的浓度,除菌过滤后进行无菌灌装。由于肺炎疫苗属于不可最终灭菌产品,根据《药品生产质量管理规范(2010年修订》,其灌装工序需在B+A级环境下进行。
2)肺炎疫苗生产工艺流程
原液生产:菌种复苏→发酵培养→杀菌→离心→粗纯→精纯→(结合)→半成品检定→去往制剂车间
制剂生产:半成品配制→无菌灌装→灯检→包装→入库
三、肺炎疫苗生产车间工艺布局要点
我国《药品生产质量管理规范(2010年修订)》对生物制品生产的要求日趋严格,为符合法规要求,同时满足肺炎疫苗的生产工艺,肺炎疫苗生产车间的工艺设计需要在工艺分区、流向设计、功能衔接等方面给予充分考虑。
1)合理划分有菌/无菌区
根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》的规定,生物制品的生产“有菌(毒)操作区应当有独立的空气净化系统”,因此工艺布局时应将肺炎疫苗生产的有菌区和无菌区分开,并设独立的人、物流,有菌区人员退出需设退更,物料退出需经高压灭菌柜或VHP灭活。根据肺炎疫苗的生产工艺,以发酵后的杀菌工序为分界点,上游的菌种复苏和发酵工序为有菌区,下游的粗纯、精纯、结合工序为无菌区,根据业主对风险控制的要求,发酵后的粗纯区也可提高级别,按有菌区设计。
2)有菌区“单向流”设计模式
工艺布局时,为了有效控制有菌区的风险,可采用国际上先进的“单向流”设计模式,有菌区的人、物均呈单向流动,有限避免交叉污染。
3)以清洗配液区为中心进行布局
为了使物料转运的路径最短,在工艺布局时,往往将清洗配液区居于中心,各生产操作区围绕其进行布置。这种设计模式既保证了洗刷灭菌后的器具运往发酵区、纯化区等各生产操作区的路途最短,又节约了培养基、缓冲液等溶液的输送管路,减少了管路残留和清洁验证的工作量,是肺炎疫苗生产车间设计中广受业主青睐的布局模式。
四、肺炎疫苗生产关键工艺设备
1)发酵工序关键设备
发酵工序的关键工艺设备为密闭发酵系统,工作种子在发酵罐中扩增培养,并通过密闭管路实现补料、补气等操作,所有进入发酵罐的物料可通过与发酵系统接口的无菌连接进入发酵罐,从而有效隔离内外环境,既保证发酵罐内产品不被污染,又避免生产所用细菌扩散至外部环境。
2)纯化工序关键设备
纯化工序的关键设备主要包括超滤和层析设备,超滤是一种膜分离技术,利用不同大小的分子在超滤膜上通过率的不同,实现中间品的浓缩,从而节约后续工序溶液的用量。层析则是利用各组分在层析柱中分配比例的不同实现杂质的去除,从而使产品达到高质量的标准。
3)制剂关键设备
根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》,肺炎疫苗的灌装工序需在B+A级环境下进行,而且无菌分装是生产的关键工序,存在较高风险。为了有效保证环境安全,目前多采用带RABS系统的分装线设备来完成生产,该设备能有效降低人员对分装过程的干扰,满足B+A级的环境要求。
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