一、制药生产企业洁净室的特点
GMP规定制剂、原料药的精烘包、制剂所用的原辅料、直接与药品接触的包装材料的生产均应在洁净区域内进行。药品生产企业的洁净室或洁净区系指对尘粒及微生物污染需进行规定的环境控制的区域,其建筑结构、设备及其使用均具有减少对该区域污染源的介入、产生和滞留的功能,因此药品生产企业的洁净室有其自身的特点。
控制环境中的微尘颗粒、微生物,对药品生产企业洁净室同样重要。微尘颗粒,特别是尘粒存在直接质量及寄生了微生物危及人们的生命安全。大量临床资料表明,如污染了7~12μm的尘粒的尤其是静脉注射用药,可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等,严重的会致人死命。因此在设计药品生产企业洁净室时,必须对可能产生微粒、尘埃的环节,如室内装修、环境空气、设备等做出必要的规定,此外还必须对进入洁净厂房的人员和物料进行净化处理。微生物多指细菌和真菌可以在一切地方产生,有很强的繁殖力。空气中的微生物多数附着灰尘上,也有的以芽孢状态悬浮在空气中。由于微生物不断生长和繁殖,因此它是“活的粒子”。在温度温度条件适宜的情况下,它们一昼夜可增殖的21~24倍,因而对微生物的控制尤为重要。对制药待业造成污染主要是微尘、细菌、病毒、热原、过敏性物质,注射药如果污染了细菌轻则局部红肿化脓、重则可引起全身细菌性感染性疾病,口服及外用药除了不能有大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、活螨和螨卵外对霉菌和杂菌也要进行限制。
正是这些原因,药品生产企业洁净室必须同时对生产环境中的微粒和微生物加以控制。卫生部颁布的GMP第十四条中提出的洁净级别就体现了这方面的要求,同时也反映出药品生产企业洁净室不同于其它工业洁净厂房的特点。因此,作为药品生产必要条件的厂房、设备等硬件,也必须从这方面予以考虑,并给以满足。
二、洁净室的消毒方法
制药企业洁净室与其他企业洁净室有所不同,特别是无菌生产,即提供所谓的“无菌”环境(无菌室),当然“无菌”只是相对的。
1.获得无菌空气的方法
(1)灭菌
利用加热(干热、湿热)、化学试剂(如甲醛、环氧已烷)、臭氧、射线( 如紫外灯照射)等方法,使空气中细菌的蛋白质变性以灭菌。
(2)除菌
利用过滤介质(如各类空气过滤器、高效过滤器)或静电除尘法将空气中尘埃、杂菌、予以捕集截留。
事实上,工业应用的除菌方法往往也不是单一的,而是两者的结合,对于流动的空气常采用过滤介质除菌,而对于静止环境的空气常采用灭菌法,用于无菌室、培养室、传递窗、衣服等的灭菌。
2.消毒方法
常见的表面消毒灭菌方法有紫外灯照射,臭氧接触,过氧已酸、环氧已烷等气体熏蒸,消毒剂喷酒等。清洁和灭菌是驱除微生物污染的主要手段,但必须保证清洁及灭菌的彻底性,因此药品生产企业必须制定清洁与灭菌规程,并定期进行验证,以确证清洁与灭菌剂及浓度、消毒设备、消毒时间以及最后的环境监测。
(1)紫外灯消毒灭菌
紫外线灭菌灯在其它消毒方法未使用之前,为药品生产企业普遍采用,主要用在洁净工作台、层流罩、物料传递窗、风淋室乃至整个洁净房间的消毒,只适用于表面杀菌。
(2)臭氧消毒
臭氧在常温、常压下分子结构不稳定,很快自行分解成氧和单个氧原子,后者具有很强的活性,对细菌有极强的氧化作用,臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶,从而破坏其细胞膜,将它杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为普遍氧分子(O2),不存在任何有毒残留物,故称无污染消毒剂。它不但对各种细菌有极强的杀灭能力,而且对杀死霉菌也很有效。
(3)气体灭菌
对环境空气的灭菌传统做法是采用某种消毒液在一定条件下让其蒸发产生气体来熏蒸。消毒液有甲醛、环氧已烷、过氧已酸、石碳酸和乳酸的混合液等。
(4)消毒剂灭菌
洁净室的墙面、天花板、门、窗、机器设备、仪器、操作台、车、桌、椅等表面以及人体双手(手套)在环境验证及日常生产时,应定期清洁并用消毒剂喷洒。常见的消毒剂有丙醇(75%)、乙醇(75%)、 戍二醛、洁尔灭等。无菌室用的消毒剂必须在层流工作台中,用0.22μm的滤膜过滤后方能使用。
三、洁净室的测定
医药工业洁净室的洁净度包括悬浮粒子和活微生物两个方面,因此洁净度的测定主要进行悬浮粒子和活微生物的测定。
1.悬浮粒子测定
悬浮粒子的测定可参见国家医药管理局颁发的行业标准《医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》,其基本内容如下:
(1)悬浮粒子的测定方法主要有显微镜法及自动粒子计数法。
(2)悬浮粒子洁净度监测的采样点数目及其布置应根据产品的生产及工艺关键操作区设置。
(3)悬浮粒子洁净度测定的最小采样量和最少采样点数目参见《医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》的规定。
(4)悬浮粒子洁净度级别的结果评定参见《医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》的两个条件。
2.活微生物测定
活微生物测定的目的是确定浮游的生物微粒浓度和生物微粒沉降密度,以此来判断洁净室是否达到规定的洁净度。因此活微生物的测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法。
我国GMP采用了与欧州共同体GMP一样的浮游菌标准。由于我国用于检测浮游菌浓度的仪器还不普遍,许多企业还是采用沉降菌的测试方法,所以这两种方法一直并存着。

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