医院制剂是药剂科工作的重要组成部分，随着新的《中华人民共和国药品管理法》和《药品管理法实施条例》的颁布，《药品生产质量管理规范》(GMP)的认证以及医院制剂的验收换证，又给医院药剂科的管理工作提出了新课题——医院制剂洁净室的科学规范管理。在洁净室的管理中，应健全制度，制定操作规程，按换证标准要求进行管理和操作，从根本上加强对制剂内在质量的管理和监控，确保临床用药安全、有效。一、洁净室的管理（1）洁净室的要求洁净室的等级、面积、设施应和所配制剂相一致。洁净室窗户、技术夹层及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封；洁净室内安装的水池、地漏的位置应适宜，不得对制剂产生污染；室内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施应没有不易清洁的部位；洁净室应有足够的照明，主要工作间的照明度宜为300lx，温度应控制在18~26℃，相对湿度应保持在45%~65%，空气洁净等级不同的相邻间的静压差应大于5 Pa，洁净室与室外大气的静压差应10Pa，并有一定比例的新风送入，为了确保制剂的质量，应定期测定微生物和尘埃粒子数。（2）洁净室的清洁、消毒洁净室应专人清扫地面、墙壁、灯具操作台、椅子、设备表面。操作台先清洁干净，再取无尘抹布用消毒剂(75%乙醇、2%过氧醋酸、0.1% ~0.2%苯扎溴铵)擦拭，打扫干净后用消毒液(甲醛、乳酸、丙二醇)熏蒸，次日用纯化水，消毒清洁布擦拭四周操作台，开启紫...
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一、洁净室生产用容器、洁净用具、净化设备的管理（1）洁净室生产用容器的清洗洁净室生产用容器包括配料用不锈钢桶、塑料勺、密闭不锈钢滤器、废物桶。投料或传递用的不锈钢桶，使用前应检查并确保桶勺洁净，否则禁止使用，使用时先用纯化水向桶四周冲洗3次。每次使用结束先用自来水冲去内壁的附着物，再用2%氢氧化钠溶液擦洗并浸润内壁，放置10min，先用自来水向桶四周冲洗3次，再用纯化水向桶四周冲洗至中性，倒置于洁具架上晾干备用。每次使用结束，拆下不锈钢过滤器，用自来水冲洗过滤器网膜，浸在2%氢氧化钠溶液内10 min后，先用自来水冲洗，再用纯化水冲洗至中性。然后安装复原。（2）洁净用具的清洗 洁净用具包括无尘抹布、尼龙刷、清洁专用桶。无尘抹布为纯棉制品，使用过的无尘抹布用中性肥皂搓洗2遍，分别用纯化水漂洗至无肥皂沫，晾干后分类装人灭菌袋，按121℃、30min进行湿热灭菌待用。清洁地漏用的尼龙刷，先用纯化水清洗至无污物，然后置于装有消毒液的地漏专用桶浸泡10 min，最后用纯化水清洗至无消毒液，晾干备用。清洁专用桶先用纯化水冲洗至无污物，再用消毒液擦洗2遍，最后用纯化水将消毒液冲净，晾干备用。（3）净化设备的管理洁净室净化设备其运行效果与运行环境、滤器清洗与更换次数有关，100级和10 000级的洁净室在1a中未清洗初、中效过滤器，也没有更换高效过滤器，测得距高效滤器出风口30 cm处的直径0.5...
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“精烘包”是原料药生产的最后工序，也是直接影响成品质量的关键步骤。它包括：粗品溶解、脱色过滤、重结晶、过滤、干燥、粉碎、筛分、包装或浓缩液无菌过滤、喷雾(或冷冻)干燥、筛分、包装等步骤。“规范”规定，除粗品溶解、脱色过滤按一般生产区处理外，其他过程均有洁净等级要求，洁净等级的高低视成品性质有所不同。(一)总体设计精烘包生产区应布置在主导风向的上风侧，原料药生产区应布置在下风侧。周围的环境应清洁，且为人流、物流不穿越或少穿越的地区。如受条件限制，也应与严重粉尘、烟气和腐蚀性气体污染区保持足够的距离。精烘包周围的道路采用不易起尘的材料构筑，露出地面用耐旱草皮覆盖或种植不产生花絮的树木。(二)明确生产环境洁净级别(1)空气洁净度环境控制分区概念——空气的洁净有两个含义，其一指洁净空气，其二指空气净化。空气净化的对象的洁净程度称“洁净度”，通常用一定面积或一定体积空气中所含污染物质的大小和数量来表示。按生产岗位不同的洁净要求，产生了按洁净度 划分环境区域。“规范”把车间划分为：一般生产区、控制区和洁净区。(2)原料药精烘包环境洁净级别——“规范”的附表及说明规定，口服原料药成品的结晶、干燥、过滤、包装的洁净级别为10万级，采用初、中效二级过滤的洁净空气；无菌原料药的结晶、干燥、过筛、包装采用1万级的洁净空调。(三)工艺布局及土建要求(1)精烘包应与原料药生产区分隔并自成一个独立的区域。避免...
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我国从80年代开始推行GMP，我国现在大输液生产企业无论是在规范条件，还是人员素质、生产品种、以及管理体制等各方面与完全达到GMP标准还有较大差距。为了进一步规范大输液生产企业GMP的实施与管理，还需要在以下各方面进一步完善。一、自主研发能力薄弱，输液品种不合理大输液产品开发研制的方向是品种的系列化。发达国家的输液产品分为解质液、营养液、治疗性氨基酸液、血浆代用品、透析液、脑循环液等7个系列共800多个品规，其中仅营养性与治疗性氨基酸就有200多个品种规格，而且10大类治疗性输液就有近160个品种规格。但是在我国规格明显偏少，2010年前后不足200个品格，与发达国家存在较大差距。二、大输液的质量和包装材料需要进一步提高目前我国的包装材料虽然得到极大提升，但是玻璃瓶输液还占据一定比例，需要提高PP瓶、非PVC软袋输液等高科技包装材料的比例。三、组织与人员的管理（1）加强组织领导和人员层次划分根据各级管理人员的责任和作用，安排不同的宣传教育，使企业全体工作人员熟知GMP的相关内容，自觉遵守，这是实施GMP的基本要求。此外，在人员层次方面，大输液生产企业必须配备相关学历的受过专业知识教育的人员，责任心强，业务素质过硬，这样才能负责大输液生产的全面工作，从组织管理上得到保证。（2）加强人员管理大输液产品的质量取决于人，对于大输液生产的操作人员、质量管理人员以及生产研发人员应该具有与其所从...
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一、大输液车间工艺流程及布置概述（1）大输液车间工艺流程大输液产品根据包装种类的不同，可以分为玻璃瓶大输液、软袋大输液以及塑料瓶大输液三种形式，就目前来看，塑料瓶与软袋大输液产品的市场需求量不断增加，所以大输液设计项目的发展方向也朝着这两个方面展开。这三种产品的大输液间工艺流程主线基本上是一样的，都有浓配→稀配→灌装→灭菌→灯检→外包等主要步骤组成，其中所涉及的差别主要存在于产品外包装的设计方面。药物会与包装产生直接的接触，所以外包装的制作与清洁过程中，对清洁度有很高的要求，所以在进行工艺设计时对于不同的外包装要选择相对合适的洁净程度。在进行设计的过程中，需要考虑玻璃瓶大输液生产线中铝盖的清洁以及轧盖工作，铝盖在进行清洁和轧盖的过程中往往会产生许多细小的铝屑，这些铝屑飘散在车间，若处理不当就可能会影响到周围的环境，所以在进行车间设计中要考虑这一问题，并采取相应的解决措施。（2）大输液车间工艺布置在进行大输液生产的过程中，配液和灌液的工程往往在洁净区进行，其他的工程则可以在普通区进行。在进行大输液车间工艺布置时，应该优先考虑按照流程的顺序进行依次布局，从而减少不同物流的交叉现象。当在一个车间同时布置多个生产线时，在设计中应该考虑集中模块化布置，以便更好地节约空间，更易于管理。二、大输液车间工艺设计的影响因素（1）浓配间的布置在我国许多企业增加了浓配工序，其主要原因是许多药用的辅料质量...
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GMP车间工艺用水的制备在生产设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用方面，均应符合生产质量管理规范的要求；制水系统应经过验证，并建立日常监控、检测和报告制度，有完善的原始记录备查，贮水容器和管道应采用适宜方法定期清洗和灭菌。GMP间纯化水的制备由预处理、脱盐水、后处理三部分组成，在制水生产中，由于存在各种污染的可能性，对各个生产装置，要特别注意是否有微生物污染，对各生产部位及其流出的水应经常监测；原水预处理的目的是全部或部分去除原水中的悬浮物、微生物、胶体、溶解气体及部分有机物等杂质，为脱盐及后处理工序创造条件，达到电渗析、反渗透、粒子交换器等的进水水质要求。预处理包括加入凝聚剂和机械过滤，原水中含有悬浮物和胶体物质，其表面带有负电荷，须经电性中和后才能凝聚去除，因此常加入高价的阳离子或高分子聚合物，经过螺旋式管道混合器混合，再通过多介质过滤器接触凝聚变大，经过滤可大部分去除。 机械过滤采用机械过滤器，机械过滤器主要有多介质过滤器、出铁过滤器、活性炭吸附器；多介质过滤器主要用于去除水中的悬浮杂质，设备外壳为优质碳素钢制成，衬天然橡胶或其他防腐层，设备体内配有布水器，内装介质一般采用双层滤料，为防止滤料透过滤水帽，最下层为粒径1.6-3.2mm的石英砂垫层；多介质过滤器操作包括滤料清洗、正洗和运行、反洗。除铁过滤器除具有多介质过滤器的作用外，还能把水中少量的铁离子吸附除...
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洁净车间温控仓储区域在使用前须进行确认，确认的程度通过评估确定。温度分布研究所有用于存储和处理有特定温度要求的制品的空间均需要进行温度分布研究。①温度分布研究目的a.通过温度分布研究证明温控存储区域的温度环境符合要求，确认温控存储区域内的安全存储区域及不能用于存储的区域。b.通过温度分布研究找出温控区域的冷点和热点。冷点和热点需要根据季节来确定，因为在冬天和夏天可能会有显著差异。c.如果温控存储区域需安装自动监测系统，通过温度分布研究找出放置常规自动监测温度探头的较好位置。如果温控存储区域已经安装了自动监测系统，通过温度分布研究找出较好位置重新定位自动监测点。d温度分布研究还被用于辨别需要采取补救措施的区域，例如，通过改变现有的气流分布来消除低冷点和高热点，或通过改装新的空气分配设备来减少高架仓库里的温度分层。②温度分布研究策略a.温度分布研究一般分为空载和负载。b.运行确认阶段进行的空载温度分布研究一般只进行一次，不考虑季节因素。c.如果存储区域受到季节温度波动的影响，则需要 在各区域至少进行两次负载温度分布研究，以观察季节性波动产生的影响。较冷季节与较热季节可以代表较差情形。这样可以确认存储区域是否可以在全年维持稳定的温度，一般来说对于冷藏间和冷冻间不需要做两季研究。d.温度分布研究的时间限度不同国家有不同的要求。一般来说，空载温度分布研究至少连续24h记录。对于不随时间或季节...
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实际工程中，医药工业洁净区房间经常出现因为房间工艺设备散热量不同，引起房间温度升高的情况，影响房间操作环境。医药工业洁净区净化空调系统通常为全空气中央空调系统，采用卧式组合式空调机组集中处理空调系统送风温湿度，空调机组一般是根据净化空调系统中典型房间的温湿度信号或回风干管的温湿度信号，控制送风温湿度，同一个净化空调系统，空调系统的送风温湿度只能有一个参数，对空调系统中不同房间因为热湿负荷不同引起的房间温湿度不均衡，无法通过空调机组解决。空调机组送风温湿度只能以满足重要房间或大部分房间为主，实际工程中，因为不同的洁净区房间工艺设备散热量不同，或不稳定，房间操作人员数量不同等原因，房间冷负荷差别较大，引起不同房间的送风温升不同，室温不同，送风温升大的房间可能室温超标，送风温升小的房间，室温达不到设计温度，可能造成房间相对湿度超标。因洁净区房间散湿量不同，也会引起各房间相对湿度的差异。要解决洁净区不同房间温湿度不平衡的问题，还需要采取其他措施：1.加大有散热设备的房间的送风量，控制房间温升；2.根据房间散热量情况，散热量相近的房间，划分为同一空调系统，使不同房间送风温升相近，控制不同房间温差；3.在空调系统房间送风支管设二次表冷器或二次加热器，控制房间温度。一、加大有散热设备的房间的送风量，控制房间温升医药工业洁净厂房，洁净区净化空调系统，既要控制洁净区房间温湿度，又要控制洁净区房间洁净...
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压差是维持洁净区环境稳定的关键环境参数。合理的压差设计和压差控制能够有效地维护洁净等级，降低外部污染和交叉污染的风险。特别是生产特殊性质的药品，如高致敏性药品或生物制品，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压。GMP、《医药工业洁净厂房设计规范》(GB 50457-2008) 等规范、标准都对洁净区的压差设计和控制进行了规定和要求。一、洁净生产的认识误区与本质要求(1)认识误区随着我国制药行业发展，国内制药企业的GMP改造取得了阶段性成果，但也暴露出洁净技术应用方面的误区。不少人误认为“药厂GMP 改造和认证”就是改善药厂生产车间的环境，使其达到所要求的洁净级别。这样的理解过于片面。(2)本质要求药厂环境控制的主要目的是为了防止因污染或交叉污染等任何危及药品质量的情况发生。这种生产环境是一个动态的概念，是环境控制的各项措施综合作用和结果。绝不是按照规定建起一座洁净区厂房，通过验收就万事大吉。从本质上讲，洁净区动态控制更为重要，其中包括对不同洁净级别以及同一洁净级别不同功能区域的压差控制。美国 FDA官方审计侧重于动态审计，即在药品生产期间，对药品生产每道工序进行连续监测和动态核准，其中包括对洁净区不同房间之间的压差动态监控、关键缓冲区域的气锁控制、人员通过不同区域时的压差变动趋势和幅度。因此医药洁净区压差设计和控制生产的本质要求是压...
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一、洁净级别的标准无菌药品的生产所需的洁净区可以分为4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域须均匀送风，风速为0.36~0.54m/s (指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。二、洁净级别的认证洁净区级别认证应符合以下原则：1.洁净级别的认证包括“静态”和“动态”两个标准。2.认证前预测试工作一般包括：空气流量或流速测试、空气压力测试、围护结构泄露测试、过滤器泄露测试。3.采样点数目为该洁净区或洁净室的面积的平方根(四舍五入为整数)。4.各个采样点的采样量按照：每个采样点小到采样量=20/Cn▪m×100 (其中Cn▪m为相关等级规定的大被考虑之等级限值)。除此之外还应满足每个采样点小到采样量为2L，采.样时间大于等于1min。5.当该区域只要求一个采样点时，则该点应进行3次及以上采样。6.为确认A级洁净区的级别，每个采样点得采样量不得少于1m3。7.在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉...
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