冻干粉针剂是环境及工艺控制条件要求很高的剂型。冻干的工艺需要验证,通过验证确定冻干的程序,以保证产品的成型、水分、其他物理化学指标,以及产品的贮存稳定性。除这些与具体产品品种相关的内容以外,还有一些共性的内容择要如下。
1、厂房与设施验证
(1)净化空调系统(HVAC系统)
验证要点说明:高效过滤器检漏、压差、换气次数等。
(2)生产厂房
验证要点说明:布局及气流方向合理、温湿度、洁净度达规范标准。
(3)充氮保护用氮气(N2) 系统.
验证要点说明:纯度符合工艺要求,微生物<1个/ m3。
(4)压缩空气系统
验证要点说明:微生物<1个/m3。压力、无油性(对与产品直接质量相
关的压缩空气的要求)。
(5)纯蒸汽系统
验证要点说明:胶塞、无菌药液接受罐的灭菌应用纯蒸汽,其他可用经适当过滤的工业蒸汽。纯蒸汽的冷凝水应达注射用水标准
2、生产设备及工艺验证
(1)纯化水系统
验证要点说明:供水能力达设计标准,水质达中国药典标准。
(2)注射用水系统
验证要点说明:供水能力达设计标准,水质达中国药典标准并须做澄明度检查。
(3)洗瓶及灭菌设备
验证要点说明:洗瓶效果是使最终淋洗水样澄明度检查/不溶性微粒及细菌内毒素符合中国药典要求(最终淋洗水样应在瓶内充分振摇,以使水样具代表性) ;干热灭菌应不得检出微生物,细菌内毒素下降3个对数单位。
(4)洗塞机及洗塞程序
验证要点说明:洗塞效果应使澄明度检查/不溶性微粒、菌检、细菌内毒素符合标准。
(5)配制罐系统
验证要点说明:能力及功能上,如升降温速度、搅拌、喷淋清洁效果及称量准确度符合要求。
(6)灭菌器
验证要点说明:用于口罩、工作服、手套、过滤器、灌装机部件等的灭菌器应做灭菌程序是否达到设定标准的验证试验;胶塞如用工业蒸汽灭菌,须先装入可灭菌的塑料袋,参照中国药典灭菌法的要求。
(7)药液除菌过滤器
验证要点说明:除菌能力应符合除菌过滤器的要求,如起泡点压力不低于0.31MPa。
(8)灌装机
验证要点说明:速度、充氮性能、不同灌装速度下装量达到中国药典要求、灌装品密封的完好性(仪器监测试验或微生物浸泡试验)。
(9)冻干
验证要点说明:产品物理化学指标及稳定性达到标准。
(10)压盖
验证要点说明:完好性外观检查、手拧锅盖时,不得有松动现象。
(11)清洁验证
验证要点说明:冻干机如带在线清洁设备的,可以最终淋洗水达中国药典要求作为标准,一般可只测电导、热原、微生物或pH、氯化物、按盐。配制系统可测首批残留物或总有机碳。通过验证应确定已清洁设备存放时限,即再次使用时,关键表面微生物仍能达标的最长存放时间。
(12)在线灭菌
验证要点说明:配制系统及冻干如带在线灭菌设备的,可按中国药典灭菌法要求验证。如冻干腔室只能靠消毒剂消毒的,应通过验证确定偷音及消毒程序。验证合格的标准可参照我国GMP对100级洁净室(区)微生物的控制要求。
(14)贴签机
验证要点说明:条形码识别、标签计数功能。
3、人员方面
对无菌操作人员进行培训与考核。人员通过培养基灌装试验考核,3批培养基无菌灌封结果不达标时,人员不得上岗。
4、计量设备及仪表校准
冻干粉针剂生产中所用的计量设备及仪表,如天平、地磅、压力表、温度计、pH计等应按规定进行校准,并定期进行再校验。
药品生产验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动,也是GMP证中的重要组成部分,国家食品药品监督管理局颁布的药品生产质量管理规范认证管理办法(2005年10月1日起实施)中明确规定跟踪检查时应重点检查包括再验证情况等九个方面。在非最终灭菌的无菌制剂的验证中,无菌灌装的验证是必要的验证项目。
1验证实施前提
无菌灌装过程的验证是其他各系统(包括计算机控制系统、药液过滤系统)验证工作完成,获得验证合格证的基础上,才能够进行。因此,在该验证实施之前必须确认相关系统已处于验证合格状态,尤其是清洗、消毒系统、环境保持系统及药液过滤系统。
2从事验证的人员
2.1验证的实施、组织人员必须要经过相应知识的培训,实施人员应经过无菌更衣程序的验证。
2.2尽量减少操作环境中人员的数量(但不应少于日常生产时的人员数量)及现场人员的活动频率、动作幅度。
3验证过程中环境的监测
符合洁净级别(100级)要求的环境是验证的前提。验证过程中环境的监测则是提供充分证据来证明验证过程的实施环境是否符合要求,以利于出现不合格现
象时进行原因分析。
4培养基的微生物生长性能:
对于预使用的培养基,应首先进行微生物生长性能确认,以保证用于无菌灌
装试验的培养基的有效性。
5灌装数量
无菌灌装验证每批的灌装数量最好与实际生产接近,以此模拟实际生产的人员活动、设备运行、时间跨度等情况,既不放大也不减小污染水平的实际情况,为实际生产活动提供有效的指导。
6验证结果的判断
目前,国际公认的验证接受标准是无菌保证水平不得低于10-3。但对于这一标准应正确理解,只有在正确理解标准的基础上,才能对验证结果做出正确的判断。无菌灌装的验证是验证工作中难度较大的一项验证,是确定所生产产品的无菌性的可信度能够达到可接受的标准的实验过程,在进行该验证时,尤其应从验证实施前提、从事验证人员、过程中环境的监测、培养基的微生物生长性能、灌装数量、结果的判断等方面加以注意,以确保验证工作的顺利进行。
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